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記者從中國科學技術大學獲悉，該校生命學院張華鳳課題組、高平課題組聯合軍事醫學科學院段小濤課題組的研究發現驅動了腫瘤發生的表觀遺傳調控新機制，研究成果日前在線發表于《自然·代謝》期刊上。
癌基因cMyc是一個重要的轉錄因子，調控約15%的人類基因表達，在腫瘤細胞的增殖、凋亡以及代謝重編程等方面發揮重要作用。然而，目前尚不清楚，cMyc是否通過轉錄以外的機制，來廣泛地調控基因的表達以及腫瘤的發生發展。
研究發現，cMyc能夠促使琥珀酸脫氫復合酶(SDH complex)中的重要亞基SDHA乙酰化以及SDH復合酶失活，導致底物琥珀酸(succinate)的積累，進而上調組蛋白H3K4的三甲基化(H3K4Me3)水平以及基因的表達。
機制方面，發現cMyc通過泛素連接酶SKP2促進線粒體中SIRT3的蛋白降解，從而導致SDHA的乙酰化上升。通過質譜進一步鑒定出SDHA受調控的乙酰化位點K335，小鼠實驗顯示SDHA的K335位點乙酰化在cMyc誘導腫瘤過程中起重要作用。進一步分析臨床病人彌散性大B細胞瘤(DLBCL)樣本發現，高表達cMyc的DLBCLs中，SIRT3發揮著抑癌因子的功能，而K335位乙酰化的SDHA發揮著促進腫瘤的作用。這一發現揭示了cMyc驅動的腫瘤發生過程中SDHA乙酰化修飾發揮的重要病理學作用。SDHA被認為是抑癌蛋白，它的失活突變體與多種腫瘤，例如副神經結瘤、乳腺癌、腎癌等，有一定程度的聯系。
這項研究表明，至少在彌散性大B細胞淋巴瘤中，SDHA通過乙酰化失活而極大地促進了cMyc異常表達的腫瘤的進展。因此，靶向SDHA的乙酰化將可能為此類腫瘤的臨床治療提供潛在的策略和手段。(記者 吳長鋒)
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